Anticorpos mutantes podem impedir infecção pelo vírus da dengue

Cientistas do Massachusetts Institute of Technology, nos EUA, criaram anticorpos mutantes capazes de proteger contra a infecção pelo vírus da dengue. Abordagem pode proteger o organismo do hospedeiro contra os quatro tipos conhecidos da doença. De acordo com um estudo realizado pelo Research Consortium on Dengue Risk Assessment, Management and Surveillance, até 390 milhões de pessoas são infectadas com o vírus da dengue a cada ano. Na maioria das pessoas o vírus transmitido por mosquitos provoca sintomas semelhantes aos da gripe, incluindo febre, cefaleia e dores nas articulações. Mas para alguns, em particular as crianças, o vírus pode evoluir para uma febre muito mais grave e dengue hemorrágica, causando perda de sangue grave e até morte. Apesar da ameaça representada pela doença, o desenvolvimento de uma vacina contra a dengue até agora demonstrou ser um desafio. Isso porque não dengue é um vírus, mas quatro vírus diferentes, ou serotipos, cada um dos quais deve ser neutralizado pela vacina. Proteção das pessoas contra apenas um ou alguns dos quatro vírus pode leva-las a desenvolver a forma mais grave da dengue, se mais tarde elas forem infectadas com um dos outros serotipos, em um processo conhecido como aprimoramento dependente do anticorpo. "Essa foi a motivação para a realização de nosso estudo, criar um anticorpo totalmente neutralizante que funciona para os quatro sorotipos", afirma o pesquisador Ram Sasisekharan. Os esforços para desenvolver um anticorpo terapêutico contra a dengue são focados sobre uma parte do vírus chamado proteína do envelope. "Esta é uma proteína muito crítica que permite ao vírus agarrar-se ao receptor apropriado dentro do hospedeiro, para infectá-lo, se replicar e se espalhar", explica Sasisekharan. A proteína do envelope contém duas regiões de interesse, conhecidas como o ciclo e a cadeia "A". Pesquisas anteriores tentaram projetar um anticorpo que tem como alvo a região de ciclo do vírus, já que esta é conhecida por ser capaz de atacar todos os quatro sorotipos. No entanto, os anticorpos que têm como alvo a região do ciclo tendem a ter baixa potência, o que significa que eles não são capazes de neutralizar completamente o vírus. Isso aumenta o risco de infecção mais grave em uma dengue secundária. Assim, a equipe do MIT decidiu olhar para anticorpos que visam a região de cadeia "A" da proteína. Tais anticorpos tendem a ter um potencial muito maior, mas não são capazes de neutralizar todos os quatro serotipos. Dessa forma, eles escolheram como modelo um anticorpo conhecido como 4E11, que é capaz de neutralizar os vírus da dengue 1, 2 e 3, mas não o da dengue 4. "Queríamos ver se podíamos obter atividade neutralizante boa para dengue 4, e também ajustar o anticorpo para aumentar a potência associada com os outros subtipos", explica Sasisekharan. Os autores extraíram complexos anticorpos-antígenos existentes para analisar as características físicas e químicas, que desempenham um papel importante na sua interação, tais como ligações de hidrogénio e de atração iônica. Em seguida, eles classificaram estas características em termos da sua importância para cada uma das interações anticorpo-antígeno. Isto reduziu o número de possíveis alterações, ou mutações, que os investigadores precisavam para criar o anticorpo 4E11, a fim de melhorar sua capacidade para neutralizar todos os quatro vírus, em particular, a dengue tipo 4. "Então, em vez de controles aleatórios, usamos uma abordagem estatística, assim sabíamos quais regiões focar, e o que tivemos que mudar", afirma Sasisekharan. Como resultado, os pesquisadores identificaram 87 possíveis mutações, que eles foram capazes de reduzir para apenas 10 após uma investigação mais aprofundada. Quando testaram o anticorpo mutante em amostras dos quatro serotipos de dengue, em laboratório, eles descobriram que tinham um aumento de 450 vezes na ligação com a dengue 4, um aumento de 20 vezes na ligação com a dengue 2, e melhorias menores na ligação com a dengue 1 e 3. Os pesquisadores estão agora se preparando para possíveis ensaios pré-clínicos, e esperam estar prontos para testar o anticorpo em seres humanos dentro dos próximos dois a três anos. Enquanto isso, eles também estão investigando outras metas para a abordagem de imunoterapia, incluindo o vírus da gripe.

Fonte: Isaúde